cumpara viagra romania
Farmacii care vand viagra fara reteta
cumpărați viagra generica in romania
În 2006, noi (A.LL.) l-am întâlnit pe Nick Terrett în timp ce lucram la Institutul Pfizer pentru Știința Materialelor Farmaceutice de la Universitatea Cambridge, în Marea Britanie. Întâlnirea a fost organizată pentru a discuta un brevet legat de o metodă inventată de A.LL. în acea perioadă, destinată generării celei mai stabile forme polimorfe a medicamentelor farmaceutice. Nick era pe atunci Șeful Departamentului de Chimie la Pfizer Cambridge (MA) și, cu câțiva ani înainte, fusese chimistul principal (și inventatorul) programului Viagra.
În timpul unei cine în acea seară, Nick a subliniat complexitatea extremă a stabilirii unor parametri obiectivi pentru a defini succesul programului clinic pentru Viagra, dat fiind că stimularea sexuală era o componentă necesară a testelor. Evaluarea obiectivă a nivelului de satisfacție privind calitatea erecțiilor este, însă, destul de subiectivă. Soluția inițială a fost utilizarea unui dispozitiv numit RigiScan pentru a monitoriza erecțiile (un dispozitiv de dimensiunea unui aparat de ras electric, asemănător unui mouse mare de computer conectat la un calculator). Mai târziu, în cadrul studiilor clinice de fază III, s-au utilizat jurnale scrise de pacienți (și partenerii acestora) combinate cu răspunsuri la chestionare.
Echipa clinică de la Pfizer a început să suspecteze că aveau ceva revoluționar în mâini când participanții la studiile clinice (și partenerii lor) sunau pentru a solicita mai multe tablete, pretinzând că le-au pierdut sau că au aruncat accidental tabletele suplimentare în toaletă. Mulți nu au vrut să returneze mostrele rămase de Viagra după terminarea studiilor, atât de benefice fuseseră efectele asupra lor. Pfizer a primit numeroase scrisori de la voluntari care solicitau acces la medicament după încheierea testelor. În cele din urmă, compania a decis să le permită voluntarilor să primească medicamentul gratuit în cadrul unui program deschis.
În dimineața zilei de vineri, 27 martie 1998, la ora 10:57, biroul Pfizer din Washington D.C. a primit un fax de la Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) a SUA, care aproba noul medicament miraculos. De atunci, au fost descoperite și caracterizate numeroase forme cristaline ale Viagra, inclusiv polimorfi, hidrati, solvați, săruri și cocristale, transformându-l într-unul dintre cele mai "promiscuu" medicamente cu forme cristaline multiple.
În această revizuire, sunt prezentate în detaliu formele solide polimorfe, pseudopolimorfe și multicomponente ale Viagra printr-o compilație cuprinzătoare a celor 42 de forme solide raportate în literatură. Este bine cunoscut că polimorfismul este un fenomen foarte comun, 90% dintre compușii organici existând în mai multe forme cristaline. Această diversitate de modificări solide poate avea un impact major în timpul dezvoltării unei formule farmaceutice, deoarece interconversia între polimorfi poate afecta solubilitatea, stabilitatea și, nu în ultimul rând, implicațiile legate de proprietatea intelectuală.
Astfel, pe durata de viață a unui medicament, investigarea polimorfismului continuă pentru a asigura controlul formei solide optime pentru formularea comercială și pentru a reduce riscul unor fenomene neașteptate, cum ar fi dispariția sau apariția întârziată a polimorfilor. Viagra a fost subiectul multor studii în domeniul chimiei stării solide, ilustrând o diversitate bogată de forme solide. Figura 1 prezintă o descriere schematică a formelor solide cunoscute ale Viagra, care includ toate cele cinci categorii în care poate exista un compus farmaceutic: faze amorfe, polimorfi anhidri, solvați, săruri și cocristale. Pentru clasificarea acestora, cele mai relevante aspecte structurale sau fizico-chimice sunt prezentate și rezumate în Tabelul 1.
Forme anhidre ale bazei libere Viagra
Baza liberă a Viagra există în două forme anhidre polimorfe (Formele I și II) și o formă amorfă. Forma I este cea mai stabilă și este de obicei obținută atunci când baza liberă este cristalizată în majoritatea solvenților organici, cu excepția acetonitrilului. În acest solvent, se formează un solvat care se transformă în Forma II anhidră înainte de desolvarea izomorfă. Structura cristalină a ambelor forme prezintă o legătură de hidrogen intramoleculară puternică între grupurile etoxi și pirimidină, cu diferențe conformaționale subtile, considerate ajustări moleculare ale aceleiași conformații în faza gazoasă. Polimorfii sunt înrudiți monotropic, iar un centru de inversiune non-cristalografic transformă un polimorf în celălalt.
Forma amorfă poate fi obținută prin răcire rapidă a bazei libere cristaline topite. Acest solid suprarăcit prezintă o rezistență cinetică remarcabilă la recristalizare pentru perioade lungi de depozitare la temperaturi cu 30 °C sub punctul de tranziție vitroasă (Tg = 57 °C, determinat prin DSC la o rată de încălzire de 10 °C/min). Totuși, peste această temperatură, are o tendință ridicată de recristalizare.
Solvați ai bazei libere Viagra
Nu au fost raportate hidratări pentru baza liberă. Totuși, solvați cu acetonitril și propanonitril au fost caracterizați. Există doi solvați izostructurali ai acetonitrilului în două rapoarte molare diferite Viagra/acetonitril (2:1 și 1:1), solvatul 2:1 fiind precursorul Formei II anhidre, considerată un desolvat deoarece Forma II a fost produsă doar prin desolvatare, nu prin cristalizare. Solvatul de propanonitril (raport molar 1:1) prezintă o structură cristalină similară cu cea a Formei I anhidre, desolvatarea acestuia producând această formă anhidră.Interacțiunea intramoleculară din bază este întreruptă în solvați cu toluen, anisol și dioxan, din cauza formării de interacțiuni p−p între inelul pirimidinic și suprafața aromatică a moleculelor solventului. În mod interesant, în structura cristalină a proteinei umane fosfodiesterază 5 (cGMP-specific PDE5, ținta Viagra pentru tratarea disfuncției erectile), legătura de hidrogen intramoleculară este de asemenea întreruptă, deoarece o rezidă de glutamină leagă puternic grupul amidic al inelului pirimidinic al Viagra, sugerând o strategie potențială pentru proiectarea de cocristale.
Forme solide multicomponente ale Viagra
Acesta este de departe cel mai numeros grup de forme cristaline ale Viagra. Nevoia de a îmbunătăți solubilitatea în apă și viteza de acțiune a medicamentului (solubilitatea bazei libere este de 5−10 mg/L) a condus la producerea unui număr mare de săruri, folosind prezența unei amine terțiare în structura chimică a compusului. Prima sare comercializată a fost citratul, sub denumirea de Viagra.Din punct de vedere al reglementării, formarea unei săruri sau a unui cocristal poate avea implicații importante, deoarece este necesar ca solicitanții să demonstreze că API-ul și coconformerul interacționează non-ionic în rețeaua cristalină, ceea ce face esențială localizarea protonului cel mai acid. Basicitatea moderată a piperazinei din Viagra (pKa = 6.78) permite formarea atât de săruri, cât și de cocristale cu un compus acid, determinarea poziției protonului (prin metode cristalografice) fiind singura modalitate de a evalua formarea unei forme solide neutre sau ionice.
O limitare importantă a Viagra este contraindicația pentru bărbații cu probleme cardiovasculare, deoarece lărgește arterele, cauzând scăderea tensiunii arteriale. Ca soluție alternativă, forme solide multicomponente incluzând acid acetilsalicilic, care conferă efecte cardioprotectoare, au fost studiate.
Deși foarte hidrofob, Viagra prezintă o mare varietate de grupuri funcționale capabile să formeze legături de hidrogen, așa cum arată potențialul electrostatic molecular teoretic.